日前，國家藥品不良反應監測中心發佈了第二十二期《藥品不良反應信息通報》，提醒醫療機構醫護人員和藥品生産經營企業，應警惕左氧氟沙星注射劑時和雙黃連注射劑的嚴重不良反應。

藥品不良反應信息通報（第22期）

編者按：

    藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而採取的一項舉措。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發佈以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生産和經營企業也由此增強了對防範藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市後的安全性評價工作。

    藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品並不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提並論。《藥品不良反應信息通報》的內容屬告知性質，旨在提醒藥品生産企業、經營企業、醫療機構及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，儘量避免嚴重藥品不良反應的重復發生，從而為保障社會公眾用藥的安全築起一道有效屏障。

警惕左氧氟沙星注射劑的嚴重不良反應

    左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，屬第三代喹諾酮類藥物。其主要作用機制為抑制細菌DNA旋轉酶（細菌拓撲異構酶Ⅱ）的活性，阻礙細菌DNA的複製。本品具有抗菌譜廣，抗菌作用強的特點，對革蘭氏陰性菌具有較強的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和軍團菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。左氧氟沙星注射劑包括左氧氟沙星及其乳酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽注射製劑，劑型包括粉針劑、小容量注射液、大容量注射液。

    在國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，與左氧氟沙星注射劑相關的嚴重病例報告在喹諾酮類品種中較為突出。嚴重不良反應/事件以全身性損害、中樞及外周神經系統損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統損害、胃腸系統損害為主，其中過敏反應問題較為典型。

    一、嚴重病例的臨床表現

    各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、寒戰、高熱等，其中過敏性休克、過敏樣反應分別佔嚴重病例的27.8%、12.7%；中樞及外周神經系統損害主要表現為抽搐、癲癇大發作、意識模糊、精神異常、譫妄等；皮膚及其附件損害主要表現為皮疹、多形性紅斑型藥疹等；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、喉水腫、呼吸抑制等；其他損害主要表現為肝功能異常（佔嚴重病例的4.4%）、腎功能異常、血尿、紫紺、白細胞減少、血小板減少、血糖異常、嘔吐、腹瀉等。

    典型病例1：患者，男，61歲，因前列腺炎給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.2克、5％葡萄糖注射液250毫升，約30分鐘左右病人出現精神異常、興奮多語、坐立不安、兩手向空中抓撓。立即停藥，改用頭孢曲松鈉，1.5天后恢復正常。

    典型病例2：患者，男，76歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液200ml，每日一次。第四天，患者出現左上腹疼痛，伴噁心納差，乏力，尿黃，檢查發現肝功能異常，停用該藥，改用其他抗生素，並用保肝降酶藥，一週後，肝功能恢復正常。

    二、過敏反應情況

    左氧氟沙星注射劑病例報告中，過敏反應問題較為突出, 臨床主要表現為：過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難、多形性紅斑型藥疹、喉水腫等。

    典型病例：患者，女，25歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100ml，25滴/分，10分鐘後患者自訴胃部不適，四肢麻木感，噁心無嘔吐，面色蒼白，冷汗。立即停止輸液，給予吸氧平臥位，測量血壓60/30mmHg，脈搏48次/分，呼吸24次/分。給予非那根25mg肌注，地塞米松10mg靜脈注射，5％葡萄糖250ml快速滴注等治療，40分鐘後患者好轉。

    三、不合理用藥現象分析

    國家中心數據庫中左氧氟沙星注射劑嚴重病例報告分析顯示，該産品存在臨床不合理使用現象，且部分不合理用藥問題已成為引起嚴重不良事件的主要因素。不合理用藥主要表現為：

    1．藥物相互作用。左氧氟沙星注射劑説明書提示，左氧氟沙星應避免與茶鹼同時使用，如確需同時應用，應監測茶鹼的血藥濃度以調整其劑量。而國家中心數據庫中存在多例與氨茶鹼合用的病例報告，但並未監測血藥濃度調整劑量。

    典型病例：患者，女，42歲，因咳嗽、咳痰10天，伴頭痛、咽痛、發熱，在內科門診治療，給予0.9％氯化鈉注射液、注射用頭孢曲松鈉2g、地塞米松磷酸鈉注射液5mg、氨茶鹼注射液0.125g，0.2％左氧氟沙星氯化鈉注射液200ml，靜滴後患者出現乏力、靜默、四肢抽搐，呈強直後陣攣，伴胸悶、呼吸困難、氣促，無意識障礙、嘔吐，無二便失禁、唇周發紺。即到搶救中心治療，查血常規、腎功能、心肌酶、離子等未見異常，體溫36.7℃，脈搏125次/分，呼吸20次/分，血壓158/68mmHg，予吸氧並靜滴0.9％氯化鈉注射液500ml、維生素C注射液3g；靜推地西泮注射液10mg；肌注鹽酸苯海拉明注射液20mg。後胸悶緩解，四肢仍強直，遂轉入內科住院部接受進一步治療。經治療，患者痊癒。

    2．兒童用藥問題。左氧氟沙星注射劑説明書中明確提示18歲以下患者禁用，《抗菌藥物臨床應用指導原則》喹諾酮類抗菌藥物注意事項中提示“18歲以下未成年患者避免使用本類藥物。”但是在國家中心數據庫中不乏18歲以下患者應用左氧氟沙星注射劑且引起嚴重不良事件的病例報告。

    典型病例：患兒，男，12歲，因腹瀉就診，入院診斷為胃腸炎，給予靜脈滴注用乳酸左氧氟沙星注射液100ml,用藥約2分鐘，患兒即出現噴嚏、聲音嘶啞、呼吸困難等症狀。立即停用該藥，肌注氟美松5mg，給予吸氧，肌注撲爾敏4mg，霧化吸入腎上腺素等急救措施，並轉入急症科繼續觀察治療，30分鐘症狀逐漸緩解。

    3．多種抗菌藥物聯合應用。《抗菌藥物臨床應用指導原則》指出抗菌藥物的聯合應用要有明確指徵，單一藥物可有效治療的感染，不需聯合用藥。在國家中心數據庫明確標注聯合用藥的病例中，有15%以上病例聯合應用頭孢曲松鈉、阿奇黴素、青黴素等廣譜抗菌藥物。

    典型病例：患者，女，72歲，因支氣管炎給予靜脈滴注左氧氟沙星0.2克，後滴青黴素800萬U，再滴左氧氟沙星0.2克。第二瓶左氧氟沙星滴完後，出現全身皮膚瘙癢伴有斑片狀皮疹，隨即出現胸悶全身發抖，測血壓60/40 mmHg、心率60次/分，心音弱。對症治療，患者痊癒。

    四、相關建議

    1．建議臨床醫生使用左氧氟沙星注射劑時，應嚴格按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》和藥品説明書規定用藥。避免配伍禁忌；確需聯合使用其他抗菌藥物時應合理選擇。對喹諾酮類藥物過敏者、癲癇患者；妊娠及哺乳期婦女；18歲以下患者禁用。腎功能不全者、老年患者、神經系統疾病患者應慎用或在嚴格監護下使用。用藥過程中醫護人員應仔細觀測患者的症狀和體徵，一旦發現異常應立即停藥，並儘快明確診斷，及時給予對症治療。

    2．建議藥品生産、經營企業和醫療機構各方加強臨床合理使用抗菌藥物的教育與宣傳，充分告知醫生和患者可能存在的潛在風險，避免嚴重不良反應的重復發生。

警惕雙黃連注射劑的嚴重不良反應

    雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物製備的中藥製劑，具有清熱解毒、疏風解表的功效，用於外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛，臨床用於病毒及細菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等的治療。雙黃連注射劑包括注射液和注射用無菌粉末。

    2001年11月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應。通報發佈後，國家中心仍陸續收到有關雙黃連注射劑的嚴重不良反應/事件報告。

    一、嚴重病例的臨床表現

    雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件以全身性損害、呼吸系統損害為主。各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰等，其中過敏性休克佔嚴重病例報告總數的36%，多數患者治愈，少數患者搶救無效死亡；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害表現為發疹型藥疹、血管神經性水腫、剝脫性皮炎、重症多形性紅斑等；其他損害包括肝功能損害、血尿、腎功能損害、過敏性紫癜、血壓下降、視覺異常、聽覺異常、抽搐、驚厥、昏迷等。

    雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合併用藥，多數合併使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青黴素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應，不排除原患疾病進展、合併用藥、混合配伍、過敏體質、救治不及時或不當等。典型病例1：患者，女，57歲，因上呼吸道感染，給予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用雙黃連3.6g靜脈滴注。約輸入150ml時，患者出現耳後皮膚瘙癢，停止輸液5分鐘後，全身出現紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓75/50mmHg，經靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素，3小時後症狀逐漸消失。

    典型病例2：患者，女，43歲。因發燒、哮喘就診給予雙黃連注射液60ml加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，用藥兩分鐘後，患者出現喉痛、呼吸困難等症狀，立即肌注腎上腺素1mg，地塞米松10mg加0.9%葡萄糖氯化鈉注射液250ml靜滴，撲爾敏20mg肌注。患者症狀加劇，立即送往醫院搶救，約30分鐘後搶救無效死亡。

    二、不合理用藥現象分析

    國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該産品存在臨床不合理使用情況，並且部分不合理用藥問題已經引起嚴重不良事件。不合理用藥現象主要表現如下：配伍禁忌用藥，將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先後使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔；兒童超劑量用藥，發生嚴重不良反應/事件的兒童患者中，27%存在不同程度的超劑量用藥現象；過敏體質患者用藥，部分患者存在過敏體質，或既往有藥物過敏史，使用雙黃連注射劑後發生嚴重過敏反應；超適應症用藥，4%的病例存在超適應症用藥現象，如用於風寒感冒或肺氣腫。

    典型病例1：患者，男，38歲，因頭暈、發熱至診所就診，查體溫38.5度，診斷為急性上呼吸道感染。給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、雙黃連注射液20ml、林可黴素注射液3g、利巴韋林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中靜脈滴注，當日使用未出現不適症狀。第二天，重復使用上述藥品，用藥後5-10分鐘後自感胸悶、氣喘，立即停藥，症狀加重，牙關緊閉，隨後呼吸、脈搏、心跳消失，5分鐘後送至鎮衛生院，搶救無效死亡。

    典型病例2：患兒，女，10歲，體重25公斤。因咳嗽就診，給予雙黃連注射液50ml（正常劑量為25 ml）加入5％葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，20分鐘後，患者出現呼吸困難、面部發熱，立即停藥，測血壓、脈搏正常，給予抗組胺藥對症治療，20分鐘後好轉。

    三、建議

    1．建議醫護人員充分了解雙黃連注射劑的功能主治，嚴格掌握其適應症，權衡患者的治療利弊，謹慎用藥。除臨床必須使用靜脈輸液外，儘量選擇相對安全的口服雙黃連製劑，或採用肌注方式給藥。

    2．醫護人員在用藥前仔細詢問患者的過敏史，對使用該産品曾發生過不良反應的患者、過敏體質的患者（包括對其他藥品易産生過敏反應的患者），不宜使用該産品治療。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神經性水腫、靜脈炎的患者避免使用該産品。

    3．建議雙黃連注射劑單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹慎聯合用藥，如確需聯合其他藥品時，醫護人員應謹慎考慮與雙黃連注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。

    4．嚴格按説明書規定的用法用量給藥，不得超劑量、高濃度應用。用藥期間密切觀察，發現異常應及時停用雙黃連注射劑，並及時採取救治措施。

    5．對於無完善的急救藥品和設備的醫療機構，慎用雙黃連注射劑。

    6．建議生産企業開展雙黃連注射劑不良反應發生機制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應的發生原因。從原輔料、生産工藝、製劑質量檢驗等環節嚴把産品質量關。加強藥品不良反應監測工作，促進合理用藥。