1921年
春，加入中國共産黨八個發起組之一的巴黎共産主義小組，成為中國共産黨創建人之一。
1922年
6月，和趙世炎等組織旅歐中國少年共産黨，負責宣傳工作。
1923年
2月，旅歐中國少年共産黨加入中國社會主義青年團，成為其“旅歐之部”，任書記。11月，國民黨駐歐支部成立，當選為執行部總務科主任。
1924年
7月，奉調回國，9月抵廣州。10月，任中共廣東區委委員長兼宣傳部長。11月，任黃埔軍校政治部主任。
1925年
1月，出席中國共産黨第四次全國代表大會。2月，在中共廣東區委內改任常委兼軍事部長，參與領導黃埔軍校校軍進行第一次東征。8月8日，和鄧穎超結婚。9月，任國民革命軍第一軍政治部主任、第一軍第一師黨代表、東征軍總政治部總主任，少將軍銜。10月，參與領導第二次東征。11月，被任為廣東東江各屬行政委員。
1926年
2月，任第一軍副黨代表。3月，“中山艦事件”後，和毛澤東等主張反擊蔣介石，未被採納。12月，至上海，任中共中央組織部秘書兼中央軍委委員。
1927年
2月，任中共上海區委軍委書記。3月，領導上海工人第三次武裝起義，任總指揮。“四一二”事變後，主張“迅速出師，直指南京”，“政治不宜再緩和妥協”。5月，在中國共産黨第五次全國代表大會上當選為中央委員，在五屆一中全會上當選為中央政治局委員。7月12日，任中共臨時中央常委。8月1日，作為中共前敵委員會書記，領導南昌起義。
1928年
夏，籌備並出席中國共産黨第六次全國代表大會，在會上作組織問題報告和軍事報告，當選為中央委員。在六屆一中全會上當選為中央政治局委員、常委。任常委秘書長兼中央組織部長。11月回到上海。此後相當一段時間內是中共中央工作的實際主持者。
1929年
8月，兼任中共中央軍事部長。起草中央8月給紅四軍的指示信，口授並審定中央9月給紅四軍的指示信，闡明紅軍的任務、前途、戰略、發展方向等，指出毛澤東仍應為紅四軍前委書記。
1930年
3月，離上海去莫斯科。7月，在聯共第十六次代表大會上作報告。8月回上海。9月，和瞿秋白一起糾正李立三“左”傾冒險主義錯誤，主持召開中共六屆三中全會。
