藥品上市許可持有人制度——我國藥品註冊制度改革的突破口

2015年8月，國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）揭開了深化我國藥品監管制度改革的大幕。此輪改革的目的不僅在於解決審評審批積壓、申報資料質量不高、仿製藥質量不高等實際問題，更在於建立一個科學、有效和完善的藥品監管體制。在這一監管體制中，藥品上市許可持有人制度可謂其重要支柱之一。

此後，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議“授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點，允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批准文號，對藥品質量承擔相應責任。”經深入研究和廣泛徵求意見，國務院于2016年6月6日正式發佈《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發〔2016〕41號，以下簡稱《方案》）。這意味著，藥品上市許可持有人制度作為深化藥品監管體制改革的重頭戲業已登臺。通過試點，它將進一步在實踐中驗證其科學性和可行性，並將成為正在醞釀修訂的《藥品管理法》的核心制度之一，進而在我國藥品領域全面推廣實施。我國藥品註冊制度將形成以藥品上市許可持有人制度為中心的新制度。

一、改革現行藥品註冊制度對我國藥品行業發展的制約

藥品是關乎人民群眾生命健康的不可或缺的特殊商品。隨著我國經濟社會發展，人民群眾對於藥品安全性和有效性的期待不斷提高。老百姓在盼望用上“放心藥”的同時，也在期待著有更多“好藥”進入市場。

與歐、美、日等藥品産業發達國家和地區不同，在我國現行藥品註冊制度是上市許可與生産許可“捆綁制”的管理模式，也就是説，藥品上市許可（藥品批准文號）只頒發給具有《藥品生産許可證》的生産企業，藥品研發機構、科研人員則不具備獨立獲取藥品上市許可的資質。這種“捆綁制”的制度設計，自上世紀80年代以來是惟一的上市許可模式。在市場經濟秩序尚未建立、社會研發創新能力有限、企業以仿製藥生産為主的情況下，以藥品生産為基礎進行註冊和監管尚有其一定的合理性。但是，隨著我國市場經濟體制逐步完善，醫藥産業創新研發能力不斷發展，人民群眾對安全、有效和可及藥品的需求不斷增長的情況下，這種“捆綁制”註冊管理的弊端日益凸顯，已成為制約我國藥品行業進一步發展的因素之一。

首先，藥品研發動力不足。由於上市許可和生産許可捆綁在一起，為把研發成果轉化為可使用的醫藥産品，研發者或投資建廠，從而導致成本增大，無力再從事其他新藥研究；或追求短期利益，進行技術轉讓，從而不再關心藥品的進一步改進和完善；甚至還有一些研發者採用“暗箱操作”的手法私下多次轉讓、分段轉讓或“重復研發”，導致藥品研發低水平重復和創新乏力等一系列問題。

其次，行業資源配置效率低下。生産企業為追求市場效益，不斷擴大藥劑生産的品種或建設新的生産線，從而造成藥品生産重復建設和生産設備閒置率過高的虛假“繁榮”；更有少數企業以劑型、包裝、規格等不同為由重復申報批准文號，造成上市許可氾濫和空置，影響我國制藥行業的良性有序發展和創新。

再次，相關主體權責不清。現行許可制度並未清晰界定藥品生産者、經營者和醫療機構等相關主體的法律責任，導致其各管一段，沒有對藥品質量在其整個生命週期始終負擔全責的主體，既使得患者權益得不到有效的法律保障，又無法保障藥品質量在其整個生命週期中的系統監控。尤其是現行制度沒有明確規定研發者的法律責任，導致研發者以技術轉讓為由將質量責任轉移至生産企業，從而使藥品質量無法自始至終地得到一致性保障，更無法有效地形成上市後藥品不良反應的監控和改進。

最後，政府行政資源浪費。“捆綁”監管雖然曾經起到了嚴格監管的作用，但由於該制度內在的不足，導致監管部門把大量資源浪費在低水平重復申報的審評審批上，無法形成有效的藥品全生命週期的監管，無力推動藥品産業創新，也難以建立科學、有效的藥品監管體制。

上述現行藥品註冊制度的不足已充分證明該制度與我國藥品産業發展不相適應，亟須通過深層制度改革破解僵局，以切實提升藥品質量、推動藥品創新。

二、上市許可持有人制度是深化藥品註冊制度改革的突破口

藥品上市許可持有人制度落地試點標誌著我國藥品註冊制度改革的深化。所謂藥品上市許可持有人制度，通常指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生産企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得藥品上市許可批件，並對藥品質量在其整個生命週期內承擔主要責任的制度。在該制度下，上市許可持有人和生産許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。根據自身狀況，上市許可持有人可以自行生産，也可以委託其他生産企業進行生産。如果委託生産，上市許可持有人依法對藥品的安全性、有效性和質量可控性負全責,生産企業則依照委託生産合同的規定就藥品質量對上市許可持有人負責。可見，上市許可持有人制度與現行藥品註冊許可制度的最大區別不僅在於獲得藥品批准文件的主體由藥品生産企業擴大到了藥品研發機構、科研人員，而且對藥品質量自始至終負責的主體也更為明確，從而有利於確保和提升藥品質量。也就是説，以藥品上市許可持有人制度試點為突破口，我國藥品註冊制度將由上市許可與生産許可的“捆綁制”，向上市許可與生産許可分離的“上市許可持有人制度”轉型。

推動這一制度轉型的必要性包括以下四個方面。

第一，有利於藥品研發和創新。藥品上市許可和生産許可分離的管理模式有助於研發者獲得和集中資金、技術和人力進行持續研究和新藥研發；有助於明確和強化研發者在藥品研發、生産、流通和使用的整個週期中承擔相應的法律責任，促使其不斷改進和完善技術，保障藥品安全，提高藥品質量；有助於改變研發者為眼前利益而“一女多嫁”或“隱形持有”的現象；有助於成為上市許可持有人的研發者通過技術轉讓、委託生産或其他合作形式生産藥品，提高現有生産設備利用率，促進藥品産業的專業化分工，真正實現産學研緊密結合的機制，從而改變我國藥品研發投入不足和研發乏力的被動局面。

第二，有利於優化行業資源配置。該制度有利於改變生産企業把“批文號”作為資本，以逐利為導向，忽視藥品安全，低層次重復，低水平發展的表面“繁榮”，而實際上設備重復或空置浪費的混亂現狀，進而優化藥品産業的資源配置；有利於藥品研發和生産企業的優勝劣汰、結構調整和升級換代。

第三，有利於提升行政監管效能。該制度能夠使藥品監管機構集中精力和資源建立與上市許可持有人進行溝通交流的穩定和有效機制，對“上市許可申請”進行全過程監管並落實其主要責任；能夠以“上市許可持有人”為龍頭，並通過其在藥品整個生命週期的全程參與和監管，形成“政府主導、多元參與”的藥品監管新模式。

第四，有利於厘清各主體法律責任。該制度有助於厘清和落實藥品生命週期中所有參與方的法律責任，強化研發者、生産者和其他參與者的藥品質量、安全責任意識，有利於在發生藥品安全事件時明確各主體相應的法律責任，更好地保障用藥者的健康權益。

儘管該制度可能具有上述優勢和效果，但是，若不考慮我國國情而機械地照搬域外國家和地區的做法，有可能會出現上市許可持有人數量過多、素質不高、不利於進行藥品上市後監管、藥品質量風險失控等一系列問題。因此，在我國建立上市許可持有人制度還應當考慮我國現實國情和可行性等具體問題。當前上市許可持有人試點規劃已充分考慮到了上述情況和循序漸進式制度轉軌的可行性，通過頂層設計，搭建出我國上市許可持有人制度的基本框架。在方向已經明確的前提下，堅定不移地推動這一制度的建立和完善則成為深層制度改革成敗的關鍵。

三、我國上市許可持有人制度的建構

建立上市許可持有人制度是我國藥品註冊制度改革的核心內容。《方案》就該制度的試點內容、試點藥品範圍、申請人和持有人條件、受託生産企業條件、申請人和持有人的義務與責任、受託生産企業的義務與責任、持有人的申請、監督管理等八方面進行了規劃。從宏觀角度看，《方案》主要規範了以下三個問題。

第一，上市許可持有人制度試點的基本框架和長遠發展趨勢。《方案》中的“一.試點內容”、“二. 試點藥品範圍”和“九. 其他”分別就上市許可持有人制度的基本內容、制度試點的藥品品種範圍、時間和區域範圍進行了規定。

如前所述，上市許可持有人制度最明顯的變化是把獲得藥品批准文件的主體由原先的藥品生産企業擴大到了藥品研發機構、科研人員。可以預見，開展上市許可持有人制度試點後，將出現“上市許可持有人”和“批准文號持有人”並存以及相應的兩種管理方式的“雙軌制”現象。在十個省市試點區域內，藥品生産企業按照原先“捆綁制”的方式獲得的批准文號仍然有效；與此同時，藥品研發機構、科研人員和具有研發機構和人員的藥品企業可以就《方案》實施後批准上市的新藥、與原研藥質量和療效一致的仿製藥和已批准上市的部分藥品申請成為“上市許可持有人”。在三年試點期內，該制度將通過實踐得以建立和完善，其經驗將進一步上升為法律，最終在藥品領域全面推廣實施。屆時，主管部門仍可通過“雙軌制”實現新制度與舊制度此消彼長的逐步銜接和融匯。例如，通過藥品再註冊和再評價制度或批准文號收費制，引導企業通過加強研發向上市許可持有人轉型，或成為單一的合同或合作生産企業；同時逐步清理、淘汰市場上的“廢舊”批准文號，調整藥品行業的資源配置和結構優化，最終雙軌合一，建立單一的上市許可持有人制度。

第二，上市許可持有人制度的申請資質和程序。《方案》中的“三. 申請人和持有人條件”、“四. 受託生産企業條件”和“七. 持有人的申請”分別對申請人和持有人、受託生産企業各自須具備的條件、以及對不同藥品和不同類別申請程序進行了規範。

上市許可持有人制度必須面對的棘手問題是如何建立新型的藥品監管模式和藥品之風險控制機制。這一問題既關乎廣大人民群眾的生命健康安全，更是“上市許可持有人制度試點能否成功”的關鍵所在。《方案》對藥品註冊申請人和上市持有人、受託生産企業的資質分別作了規定。就申請人和持有人而言，確保註冊上市藥品風險可控的關鍵措施是要求其“具備藥品質量安全責任承擔能力”，即提供“藥物臨床試驗風險責任承諾書”及“藥品質量安全責任承諾書”等相關文件，以擔保協議或者保險合同的形式確保其“質量安全責任承擔能力”。就受託生産企業而言，主要考察的是其是否持有相應藥品生産範圍的《藥品生産許可證》以及藥品GMP證書。

當然，具備相應資質並不代表相關主體就能夠直接成為上市許可持有人。符合資質的申請人須在取得藥品上市許可及藥品批准文號之後，才能夠成為上市許可持有人。這意味著，藥品審評審批的標準並不會因上市許可持有人制度的實施而降低，相反，上市許可持有人制度進一步用持有人（即藥品生産企業、藥品研發機構、科研人員）的“藥品質量安全責任承擔能力”要求取代了現行“捆綁制”下的單一企業責任能力，並進一步發揮市場在資源配置中的決定作用，以擔保協議或者保險合同的形式落實了持有人的責任能力。《方案》僅僅是啟動上市許可持有人制度的框架式指引，更多的細節仍然需要在試點實踐中充實和完善。例如，上市許可持有人的質量安全責任承擔能力不僅僅基於相關文件的證明，更應當基於其系統和完善的質量控制機構和機制的建立，而這一機構和機制才是其在藥品生命週期中能夠切實對藥品質量擔負起責任的制度保障。雖然《方案》提到了監管部門在上市後“督促持有人建立嚴格的質量管理體系，確保責任落實到位”的責任，但並未把持有人在整個藥品生命週期中的首要責任點明確。因此在試點過程中，上市許可持有人內部的監管機構和機制的建立應當成為改革的重點。只有這一機構和機制建立並完善了，藥品主管部門才能真正發揮“主管”作用，才能更好地推動“多元參與”、“社會共治”的藥品監管新模式，實現藥品監管體制創新。

第三，上市許可持有人制度中各利益相關方的義務與責任。《方案》中的“五. 申請人和持有人的義務與責任”、“六. 受託生産企業的義務與責任”和“八. 監督管理”分別就上市許可持有人和生産企業的義務與責任、以及藥品監管部門的職責和監管方式進行了規範。

註冊申請人和上市許可持有人在藥品研發註冊、生産、流通、監測與評價等環節均應承擔相應義務，並承擔相應的法律責任。這樣的義務與責任設計，實際上明確了上市許可持有人作為藥品全生命週期中質量首要負責人的地位。持有人如果通過合同約定的方式委託開展藥品生産和銷售，就必鬚根據合同對其委託的生産、經營等主體進行監管，督促其遵守有關法律法規規定，落實生産、經營等環節的質量責任。

對廣大消費者而言，上市許可持有人制度也能更好地保障用藥者的合法權益。簡而言之，當批准上市藥品造成人身損害時，持有人、受託生産企業、銷售者負有法律上的連帶責任，消費者可以向其任何一方請求賠償；賠償後，賠償方再根據實際責任歸屬依法向負有責任的一方進行追償。這種制度設計將消費者的合法權益放置在了優先地位，無論出現問題的是藥品生命週期中的哪一方，消費者的利益都必須首先得到合理維護；同時它也把上市許可持有人置於藥品風險管控的中心地位，使其在藥品整個生命週期中都承擔藥品質量首要責任人的角色。從藥品研發生産的一般經驗看，上市許可持有人是研發的主體，應當對藥品的功效和質量有最透徹的了解，應當有對生産、經營和使用的監管能力，因此將其定位為首要質量責任人恰如其分，完全符合藥品風險控制的規律。

在新的註冊制度推進過程中，各級藥品監管部門還須加強主動公開，既讓行政相對人掌握監管環境動態變化、享有市場主體應有的權益，又讓廣大消費者充分知曉産品信息、促進安全合理用藥。監管部門必須清醒地看到藥品行業發展的趨勢和規律，與時俱進，改革監管模式，從而更好地履行其監管職責。監管部門不僅要建立健全對上市許可持有人的監管體制，而且要延伸到對受託生産和經營的企業進行監管；不僅要在審評審批等節點上進行靜態監管，而且要對藥品全生命週期進行動態監管；不僅要自身切實負起監管責任，而且要通過上市許可持有人制度推動“多元參與”和“社會共治”新監管模式和體制的形成。

四、結語

“試玉要燒三日滿，辨材須待七年期”。實踐是檢驗真理的標準，也最終考察一項制度能否真正良好運行的試金石。藥品上市許可持有人制度試點有利於藥品研發和創新、優化行業資源配置、提升藥品監管功效、厘清各主體法律責任。它不僅標誌著我國藥品註冊制度的一次重大轉型，而且是藥品監管體制改革深化的突破口，預示著藥品監管體制的浴火重生。（王晨光）