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黃熱病預防控制技術指南

    黃熱病 (yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經蚊傳播的急性傳染病，屬於國際檢疫的傳染病之一。臨床主要表現為發熱、黃染、出血等，在某些暴發疫情中病死率可高達20%-40%。本病主要在中南美洲和非洲的熱帶地區流行，在蚊和非人靈長類之間週期性地發生自然感染循環。

    一、疾病概述

    （一）病原學。

    黃熱病毒（yellow fever virus）屬於黃病毒科（Flaviviridae）的黃病毒屬（Flavivirus），病毒顆粒呈球形，直徑37-50 nm，外有脂質包膜，表面有棘突。病毒基因組為不分節段的單股正鏈RNA，約由11000核苷酸組成，分子量約為3.8×106。黃熱病毒只有一個血清型。該病毒可與黃病毒科其他成員如登革病毒、西尼羅病毒、聖路易腦炎病毒産生交叉血清學反應。

    黃熱病毒有嗜內臟如肝、腎、心等（人和靈長類）和嗜神經（小鼠）的特性。經雞胚多次傳代後可獲得能夠作為疫苗的減毒株。1936年，通過雞胚連續傳代生産出黃熱病17D減毒活疫苗，沿用至今，很多黃熱病流行國家用其對9月齡嬰兒進行常規免疫。美國每年有25萬前往熱帶地區的旅遊者和軍人接種黃熱病疫苗以預防此病。但近年來發現，黃熱病疫苗可能引起某些重要臟器發生感染和病變，尤其是60歲以上接種者的發生率可達1/50,000，因此僅建議對前往流行國家且具有真正暴露危險的人群接種此疫苗。

    該病毒抵抗力弱，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑等迅速滅活，在50%甘油溶液中可存活數月，在凍幹情況下可保持活力多年。

    （二）流行病學。

    1．傳染源

    城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發病4日以內的患者。叢林型的主要傳染源為猴及其他靈長類，在受染動物血中可分離到病毒。黃熱病的隱性感染和輕型病例遠較重症患者為多，這些病例對本病的傳播起著極為重要的作用。

    2．傳播途徑

    本病通過蚊叮咬傳播。城市型以埃及伊蚊為唯一傳播媒介，以人-埃及伊蚊-人的方式流行。叢林型的媒介蚊種比較複雜，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）等，以猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴的方式循環。人因進入叢林中工作而受染。蚊吮吸病人或病猴血後經9-12天即具傳染性，可終生攜帶病毒並可經卵傳遞。

    3．易感者

    人對黃熱病毒普遍易感。在城市型中因成年人大多因感染而獲得免疫，故患者以兒童為多。在叢林型中則患者多數為成年男性。感染後可獲得持久免疫力，未發現有再感染者。

    4．地理和季節分佈

    黃熱病主要流行于南美洲、中美洲和非洲等熱帶地區，亞洲的熱帶國家也有分佈。我國的地理、氣候、及蚊、猴等媒介和動物條件雖與上述地區相似，但至今尚無本病流行或確診病例的報道。

    黃熱病可分為城市型和叢林型兩種。該病全年均可發生，3-4月份的病例較多。

    二、臨床表現

    潛伏期一般為3-6天。

    本病臨床表現差異很大，病情可從輕度自限性到致死性感染。典型臨床過程可分為以下4期。

    （一）病毒血症期。

    急性起病，寒戰、發熱，可達39-40℃，相對緩脈。劇烈頭痛、背痛、全身肌肉痛，噁心、嘔吐。結膜和面部充血，鼻衄。可有蛋白尿。症狀持續3-5天。

    （二）緩解期。

    感染期發病的3-5天后出現12-24小時的緩解期，表現為體溫下降，頭痛消失，全身基本狀況改善。此期體內病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫複合物。輕度患者在此期可以痊癒。

    （三）肝腎損傷期。

    此期持續3-8天，約15-25％患者自緩解期後進入此期。體溫再次升高，全身症狀重新出現，頻繁嘔吐，上腹痛等。出現黃疸並逐漸加深，出血表現如瘀點、瘀斑、鼻衄、粘膜廣泛出血，甚至腔道大出血。腎功能異常，尿量減少，蛋白尿。心臟損害心電圖可見ST-T段異常，少數可出現急性心肌擴張。可出現腦水腫，腦脊液蛋白升高但白細胞不高。高血壓，心動過速，休克，頑固性呃逆提示預後不良。

    此期患者約有20-50％在發病後的7-10天死亡。

    （四）恢復期。

    此期患者極度疲乏虛弱，可持續2-4周。也有報道患者在恢復期死亡，部分是由於心律失常。轉氨酶升高可持續至恢復後數月。一般無後遺症。

    三、診斷、報告和治療

    本病無特殊性治療方法，一般以對症或支持療法為主。

    醫療機構應按照《黃熱病診斷和治療方案》做好診斷和治療。

    各級醫療衛生機構發現符合病例定義的疑似或確診病例時，應參照甲類傳染病的報告要求通過國家疾病監測信息報告管理系統進行網絡直報，報告疾病類別選擇“其他傳染病”。符合《國家突發公共衛生事件相關信息報告管理工作規範（試行）》要求的，按照相應的規定進行報告。

    四、實驗室檢測

    患者血清特異性IgM抗體陽性，恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高，患者標本中病毒抗原陽性，黃熱病毒RNA陽性，分離到黃熱病毒，均可以確診。

    （一）血清學檢測。

    由於黃病毒之間存在抗原性交叉，在進行血清學實驗時應設立合適的對照，對實驗結果的解釋要慎重。

    1.血清特異性IgM抗體：採用ELISA、免疫熒光等方法檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結果較為可靠。一般發病後第5-7天出現IgM抗體。

    2.血清特異性IgG抗體：採用ELISA、免疫熒光抗體測定、免疫層析等方法檢測。患者恢復期血清IgG 抗體滴度較急性期呈 4 倍以上升高可確診。

    （二）病原學檢查。

    1.抗原檢測：由於黃熱病患者早期血中病毒滴度較高，可以通過檢測病毒抗原進行診斷。抗原檢測方法的敏感性低於病毒分離，但所需時間較少。使用黃熱病毒特異的單克隆抗體檢測病毒抗原，可以避免和其他黃病毒的交叉反應

    2．核酸檢測：應用RT-PCR、Real-Time PCR等核酸擴增技術檢測黃熱病毒RNA，這些方法特異性強靈敏性高，可用於早期診斷。

    3．病毒分離：發病4天內血清、全血或死亡病例的肝組織均可分離到病毒。可用新生乳鼠腦內接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞培養等方法分離病毒。

    對於黃疸前的患者，應及早採取血標本做病毒分離和抗原、核酸檢測，後期主要檢測病毒特異性抗體。

    五、預防與控制措施

    1.對前往疫區的人員開展免疫預防和旅遊衛生知識宣教

    黃熱病可採用疫苗進行預防。接種減毒黃熱病毒17D株製備的疫苗，可以有效的預防黃熱病毒感染。抗體于接種後7-10天出現，持續至少30-35年。建議對所有到疫區居住或旅行的有真正暴露危險的9月齡及以上人群實行主動免疫。

    教育前往黃熱病疫區的旅遊者提高防範意識，採取驅蚊劑、長袖衣物等防蚊措施，防止在境外感染並輸入黃熱病，一旦出現可疑症狀，應主動就診並將旅遊史告知醫生。

    2．加強國境衛生檢疫，嚴防疾病輸入

    對來自流行地區的入境人員要加強衛生檢疫，來自疫區的人員必須出示有效的預防接種證明書。口岸檢疫部門一旦發現疑似病例，要及時通報衛生部門做好疫情調查和處理。

    3．做好病例的報告和管理

    各級醫療機構發現疑似黃熱病病例後要及時報告，使衛生行政和疾控部門儘早掌握疫情並採取必要的防控措施，並對疑似和確診病例隔離治療，避免接觸患者血液和體液。病房內採用噴灑殺蟲劑、使用蚊帳等方式防止蚊蟲叮咬。

    疾控部門要及時對病例的感染來源開展流行病學調查，搜索病例、評估疫情擴散風險。

    4.開展蚊媒應急控制

    與其他蚊媒傳染病相同，降低蚊蟲密度是控制疫情的關鍵措施。一旦發現病例報告，要立即採取消滅蚊蟲孳生地、殺滅成蚊等措施控制媒介密度，防止發生疾病傳播。

    5.提高黃熱病發現和應對能力

    建議有條件的省級疾控中心和口岸城市的疾控中心建立實驗室檢測技術和方法，做好技術和試劑儲備。

    各地衛生部門應組織印發國家的相關技術指南，提高醫務人員對黃熱病的發現、識別能力，提高疾控人員的流行病學調查和疫情處置能力。

黃熱病診斷和治療方案

    黃熱病 (yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經蚊傳播的急性傳染病。臨床主要表現為發熱、黃染、出血等。本病主要在中南美洲和非洲的熱帶地區流行，通過蚊和非人靈長類之間週期性地發生自然感染循環。

    一、病原學

    黃熱病毒（yellow fever virus）屬於黃病毒科（Flaviviridae）的黃病毒屬（Flavivirus），病毒顆粒呈球形，直徑37-50 nm，外有脂質包膜，表面有棘突。病毒基因組為單股正鏈RNA，分子量約為3.8×106。典型的黃熱病毒含有10862個核苷酸，由一個10233個核苷酸的單一讀碼框架和較短的5’端非編碼區以及3’端的非編碼區組成。編碼3個結構蛋白和8個非結構蛋白。

    病毒E蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病毒血凝素和中和抗原決定簇。M蛋白能導致病毒的感染性增加，並形成病毒顆粒的表面結構。

    該病毒抵抗力弱，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑等迅速滅活。

    黃熱病毒可與黃病毒科其他成員如登革病毒、西尼羅病毒、聖路易腦炎病毒産生交叉血清學反應。

    二、流行病學

    （一）傳染源。

    感染黃熱病的人和猴是本病的主要傳染源。城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發病4日以內的患者。叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長類。蚊吮吸病人或病猴血液後經9-12天即具傳染性。受感染的蚊可終生帶毒，並可經卵傳遞。

    黃熱病的隱性感染和輕型病例遠較重症患者為多，這些病例對本病的傳播起著極為重要的作用。

    （二）傳播途徑。

    本病通過蚊叮咬傳播。埃及伊蚊是城市型黃熱病唯一傳播媒介，以人-埃及伊蚊-人的方式循環。叢林型的媒介蚊種比較複雜，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）等，以猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴的方式循環，人因進入叢林中被蚊叮咬而感染。

    （三）人群易感性。

    人對黃熱病毒普遍易感。在城市型中由於成年人大多因感染而獲得免疫，故患者多為兒童。在叢林型中患者多為成年男性。感染後可獲得持久免疫力，未發現有再感染者。

    （四）流行特徵。

    1. 地區分佈：黃熱病主要流行于非洲和中、南美洲44個熱帶國家，其中非洲33個國家(貝寧、乍得、剛果、幾內亞、赤道幾內亞、埃塞哦比亞、加納、象牙海岸、尼日利亞、塞拉利昂、蘇丹、烏干達、扎伊爾、佛得角、布隆迪、厄立特立亞、崗比亞、幾內亞（比紹）、盧旺達、聖多美和普林比西、索馬裏、坦桑尼亞、喀麥隆、肯尼亞、利比裏亞、馬裏、安哥拉、布基納法索、加蓬、毛裏塔尼亞、塞內加爾、多哥、中非共和國) ，南美11個國家（巴西、玻利維亞、英屬圭亞那、哥倫比亞、厄瓜多爾、法屬圭亞那、巴拿馬、秘魯、蘇裏南、巴拉圭和委內瑞拉）。

    2. 季節分佈：本病全年發病，3-4月份病例較多。

    包括我國在內的亞洲地區，雖在地理、氣候、蚊、猴等條件與上述地區相似，大部分地區亦有埃及伊蚊，但至今尚無本病流行或確診病例的報道。

    三、發病機制與病理改變

    （一）發病機制。

    黃熱病的發病機制尚不完全清楚。靶細胞損害可能為病毒直接作用所致。肝臟是主要靶器官，由於肝細胞受損而出現黃染和凝血酶原時間延長等，同時可見腎臟、心臟等受累。肝臟和脾臟的巨噬細胞産生的TNF等細胞因子、氧自由基堆積、內皮細胞損傷、微血栓形成和DIC，是多臟器損害和休克的可能原因。

    （二）病理改變。

    本病可引起廣泛組織病變，其中肝臟病理變化最具有診斷特異性。

    肝臟可輕度腫大，肝小葉中央實質性細胞壞死，嚴重時可發生整個肝小葉壞死，壞死細胞呈現玻璃樣變和嗜酸性變，但無明顯的炎症反應和纖維組織增生，如有炎症反應，多為並發癥所致。

    腎臟腫大，腎小管急性壞死，脂肪變性，腎小球也有破壞，特殊染色發現基底膜Schiff染色陽性，在腎小球囊腔和近曲小管腔內有蛋白樣物質沉積。心肌呈脂肪變性，濁樣腫脹和退行性變。脾充血，脾臟及淋巴結中淋巴細胞明顯減少，代之以大單核細胞和組織細胞。腦組織有小出血灶及水腫。此外，尚可見皮膚、胃腸黏膜出血，胸腹腔少量積液。

    四、臨床表現

    潛伏期為3-6天。

    本病臨床表現差異很大，病情可從輕度自限性到致死性感染。典型臨床過程可分為以下4期。

    （一）病毒血症期。

    急性起病，寒戰、發熱，可達39-40℃，相對緩脈。劇烈頭痛、背痛、全身肌肉痛，噁心、嘔吐。結膜和面部充血，鼻衄，上腹不適，壓痛明顯。小便色深，可有蛋白尿。症狀持續3-5天。

    （二）緩解期。

    感染期發病的3-5天后出現12-24小時的緩解期，表現為體溫下降，頭痛消失，全身基本狀況改善。此期體內病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫複合物。輕度患者在此期可以痊癒。

    （三）肝腎損傷期。

    此期持續3-8天，約15-25％患者自緩解期後進入此期。體溫再次升高，全身症狀重新出現，頻繁嘔吐，上腹痛等。出現黃疸並逐漸加深，出血表現如瘀點、瘀斑、鼻衄、粘膜廣泛出血，甚至腔道大出血。腎功能異常，尿量減少，蛋白尿。心臟損害心電圖可見ST-T段異常，少數可出現急性心肌擴張。可出現腦水腫，腦脊液蛋白升高但白細胞不高。高血壓，心動過速，休克，頑固性呃逆提示預後不良。

    此期患者約有20-50％在發病後的7-10天死亡。

    （四）恢復期。

    此期患者極度疲乏虛弱，可持續2-4周。也有報道患者在恢復期死亡，部分是由於心律失常。轉氨酶升高可持續至恢復後數月。

    五、實驗室檢查

    （一）一般檢查。

    血常規：外周血白細胞減少，中性粒細胞比例減少，但血小板正常。

    尿常規：蛋白尿，並有顆粒管型及紅細胞。

    糞便檢查：大便隱血試驗可陽性。

    生化檢查：血清轉氨酶可升高。血清膽紅素升高，重者達15-20 mg/dl（255-340 µmol/L）,肝、腎功能異常。嚴重時可伴有低血糖。

    凝血酶原時間延長。部分病例有DIC表現。

    （二）血清學檢查。

    由於黃病毒之間存在抗原性交叉，在進行血清學實驗時應設立適當的對照，要慎重解釋實驗結果。

    1. 血清特異性IgM抗體：採用ELISA、免疫熒光等方法檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結果較為可靠。一般發病後第5-7天出現IgM抗體。

    2. 血清特異性IgG抗體：採用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析等方法檢測。患者恢復期血清 IgG 抗體滴度較急性期呈 4 倍以上升高。

    （三）病原學檢查。

    1. 抗原檢測：由於黃熱患者早期血中病毒滴度較高，可以通過檢測病毒抗原進行診斷。抗原檢測方法的敏感性低於病毒分離，但所需時間較少。使用單克隆抗體檢測抗原，可以避免和其他黃病毒的交叉反應

    2．核酸檢測：應用RT-PCR等核酸擴增技術檢測黃熱病毒RNA，具有特異性強靈敏性高的特點，可用於早期診斷。

    3．病毒分離：發病後4天內血清、全血或死亡病例的肝組織可分離到病毒。可用新生乳鼠腦內接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞培養分離病毒。

    對於黃疸前的患者，應及早採取血標本做病毒分離和抗原、核酸檢測，後期主要檢測病毒特異性抗體。

    六、診斷及鑒別診斷

    （一）診斷依據。

    1. 流行病學資料：生活在流行地區或一週內有疫區旅行史，蚊蟲叮咬史。

    2. 臨床表現：重症者顏面充血，相對緩脈，出血，蛋白尿，黃染均有重要參考價值。輕度患者症狀不典型。

    3. 實驗室檢查：（1）病毒抗原檢測陽性；（2）血清特異性IgM抗體陽性；（3）恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高；（4）從患者標本中檢出黃熱病毒RNA；（5）從患者標本中分離到黃熱病毒。

    （二）診斷。

    凡來自疫區的任何人出現發熱、黃疸等症狀均應考慮黃熱病的可能，及時進行實驗室檢查。

    1. 疑似病例：具有流行病學史和臨床表現。

    2. 確診病例：疑似病例基礎上具備診斷依據中實驗室檢查任一項檢查陽性者。

    （三）鑒別診斷。

    早期或輕型病例應與流行性感冒、傷寒、斑疹傷寒和拉沙熱等鑒別；發熱伴有黃疸者應與各種原因引起的肝損害、鉤端螺旋體病等鑒別；發熱伴出血應和腎綜合徵出血熱、登革出血熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾、黑尿熱及其他病毒性出血熱鑒別。

    七、治療

    本病無特效藥物治療，主要為對症支持治療。

    （一）一般治療。

    急性期病人應臥床休息，就地治療，防止感染擴散。對病人應進行精心護理和對症治療。

    （二）對症治療。

    營養支持；補液，維持水、電解質和酸鹼平衡；預防和治療出血、低血壓休克；預防和治療肝、腎功能衰竭和繼發感染等各種並發癥。

    八、預後

    感染後出現臨床症狀的約佔5-20％，輕型感染後可自行痊癒，少數病人病情嚴重終至死亡。新進入疫區的外來人口病死率高達30-40%。少有後遺症。

    九、預防

    （一）控制傳染源。

    對疑似和確診病例應隔離治療。患者在病毒血症期間，應予以防蚊隔離。對來自黃熱病疫區人員實施衛生檢疫。

    （二）切斷傳播途徑。

    防蚊滅蚊是防止本病的重要措施。

    （三）保護易感人群。

    前往黃熱疫區人員應接種黃熱減毒疫苗。在黃熱疫區應採取個人防蚊措施。