9月12日，美國《科學》雜誌-美國科學促進會（Science-AAAS）在中國科學院上海藥物研究所召開新聞發佈會，介紹中科院上海藥物研究所吳蓓麗研究員研究組在趨化因子受體CCR5結構生物學領域取得重大突破性進展。這也是《科學》雜誌-美國科學促進會第一次在上海召開新聞發佈會。
CCR5是一種位於細胞表面的受體蛋白質，作為艾滋病毒共受體之一，在大多數種類艾滋病毒感染人體免疫細胞時發揮重要作用。然而，其三維結構的解析極具挑戰性，長久以來一直困擾著國內外科學家。日前，由中國科學院上海藥物研究所和美國Scripps研究所的科學家組成的研究團隊終於在該項研究中取得了突破性研究成果，成功解析了CCR5蛋白質分子的高分辨率三維結構，並據此揭示了抗艾滋病毒感染的藥物馬拉維若是如何作用於該受體分子進而阻斷病毒入侵的分子機制。
“這些結構信息將幫助我們更加準確地理解艾滋病毒感染細胞的機制，並有助於研發出更為有效的抗艾滋病毒感染的新型藥物，”中國科學院上海藥物研究所的吳蓓麗研究員説。吳蓓麗研究員是該項研究的負責人，相關研究成果于9月12日發表在國際權威雜誌《科學》（Science）上，上海藥物所為第一單位。
這項針對艾滋病毒共受體CCR5的研究獲得了來自中美兩國的科研經費支持，“解決重大科學難題需要更多類似的國際合作，”該研究的主要合作者之一——美國加州Scripps研究所的Raymond C.Stevens教授説，“目前我們已經解析了兩種艾滋病毒共受體CXCR4和CCR5的三維結構，抗艾滋病毒感染新方法的研究也將有望取得突破。”
一種重要的藥物靶點
CCR5受體是新型抗艾滋病毒藥物研發中最受關注的靶點之一。最初，人們認為艾滋病毒僅通過受體CD4的作用即可感染人體細胞，直到1996年，科學家才發現艾滋病毒感染還需要共受體（通常是CCR5）的共同作用。研究人員發現某些特定的CCR5突變體能夠顯著地提高或降低人體被艾滋病毒感染的幾率以及被感染後病情發展的速度，例如，研究發現約百分之十的歐洲人體內具有一種截短的CCR5突變體，該突變體無法在細胞表面表達，而攜帶這種突變體的人群對於艾滋病毒的感染幾乎是完全免疫的。至此，CCR5在艾滋病毒感染中的重要作用才引起人們的重視。
科學家們希望可以據此研發出抗艾滋病毒感染的藥物，通過與CCR5的競爭性結合或使CCR5受體分子處於非活性狀態而阻斷艾滋病毒的入侵，目前已有少量此類抑製劑被研製成功，然而在此之前它們的作用機制仍無法被明確闡明。“我們缺少的就是可用於精確藥物設計的CCR5受體分子的高分辨率結構，”吳蓓麗説。
艱苦的探索
2007年，吳蓓麗博士加入Scripps研究所Stevens教授的研究組開展博士後研究工作，致力於艾滋病毒的兩種共受體CCR5和CXCR4的結構生物學研究。CXCR4是除CCR5外的另一種艾滋病毒共受體，少數種類的艾滋病毒以CXCR4為共受體，與CD4共同作用完成病毒入侵過程。
Stevens教授説：“從一開始，吳蓓麗的目標就是解析這兩種艾滋病毒共受體的結構並據此闡釋其功能，這一明確目標一直激勵著她的研究工作。”在博士後工作期間，吳蓓麗博士的研究主要集中在CXCR4受體上，她取得的重大研究成果——CXCR4的晶體結構于2010年發表在《科學》雜誌上，這些工作為CCR5的結構測定奠定了基礎。2011年，吳蓓麗博士加入中國科學院上海藥物研究所組建自己的研究團隊，在藥物研究所的支持下，她繼續深入該項研究，進一步探索CCR5的三維結構。
CCR5和CXCR4均屬於人體內最大的受體蛋白家族——G蛋白偶聯受體（GPCR）。由於GPCR蛋白表達難度大，獲得足夠量的用於結構研究的蛋白質樣品非常困難；並且，由於GPCR蛋白構象不穩定，獲得可用於Ｘ射線衍射的蛋白質晶體也極具挑戰。與CXCR4相比，CCR5的結構解析需要克服更多的困難，但是，憑藉解析CXCR4結構的成功經驗，吳蓓麗領導她的年輕團隊進行了大量的篩選和優化工作，利用一種新的融合蛋白穩定了CCR5蛋白的構象；同時，與上海藥物所的蔣華良、柳紅和謝欣等三位研究員的研究組在計算機模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進行合作；最終獲得了高質量的蛋白質晶體，成功解析了CCR5的三維結構。
與其他GPCR受體結構解析類似，吳蓓麗的團隊還利用一種可與CCR5特異性結合的化合物穩定其構象，這種化合物就是輝瑞公司研製的藥物馬拉維若（在美國以外地區銷售的商標為Selzentry®和Celsentri®），馬拉維若于2007年獲批上市用於抵抗艾滋病毒感染，這種藥物可抑制以CCR5為共受體的艾滋病毒侵染人體細胞。“我們認為馬拉維若能夠將CCR5的構象鎖定在一種非活性狀態，希望能夠在高分辨率分子水平‘看’到這種構象”，吳蓓麗説。
CCR5的三維結構信息揭示了其抵抗艾滋病毒結合的精細構象，以及馬拉維若在受體分子中的精確結合位點。雖然該結合位點與公認的艾滋病毒結合位點不同，且與CCR5天然配體的作用區域也不相同，但藥物分子仍可有效地抑制受體的功能，因此，馬拉維若可能是通過間接機制抑制CCR5與艾滋病毒的結合，即不直接與病毒競爭結合CCR5，但通過其與CCR5的結合改變CCR5的分子構象，使其處於艾滋病毒非敏感狀態，從而實現阻斷CCR5與病毒結合的功效。
中國科技部等部門與美國國立衛生研究院（NIH）共同資助了該項研究。NIH綜合醫學研究所的Peter Preusch博士這樣評論該項研究：“蛋白質三維結構信息可揭示蛋白質與藥物分子的相互作用機制，並且有助於新型治療藥物的研發。這一研究成果揭示了馬拉維若與抗艾滋病毒藥物靶點CCR5的相互作用模式，可以幫助人們在分子水平理解該類藥物的作用機理，有助於在生物學角度進一步研究艾滋病毒，並促進此類作用模式的靶向藥物研究。”
重要發現
大多數種類的艾滋病毒在侵染人體細胞初期以CCR5為共受體，但是經過一段時間後，病毒共受體轉化為CXCR4，使得人體中更多類型的細胞被感染，加劇了病毒在人體內的進一步擴散、加速了疾病的發展，最終導致艾滋病的發生和患者死亡。因此，利用此項研究成果比較CCR5結構與之前解析的CXCR4結構異同，可以為艾滋病毒感染機制研究提供重要線索。
比較結果表明，艾滋病毒對於共受體的選擇性可能是由CCR5和CXCR4這兩種共受體的結構在形狀及電荷分佈等方面的細微差異造成的，這些特點對於抗艾滋病毒的藥物研發具有重要意義。正如吳蓓麗所説：“了解CXCR4和CCR5的結構信息將加速抗不同種類艾滋病毒的藥物研發。”目前，她的研究團隊正進一步深入，希望通過解析CCR5和CXCR4與艾滋病毒表面蛋白gp120以及CD4的複合物結構，為研究病毒感染機制提供更多信息。此外，CCR5結構解析之後，上海藥物所已組織團隊聯合攻關，開展基於結構的藥物設計，目前已獲得抗病毒活性更好的化合物，進一步説明了CCR5結構對於研發抗艾滋病毒藥物的重要作用。
除了吳蓓麗和Raymone C. Stevens教授以外，該項研究（Structure of the CCR5 Chemokine Receptor –HIV Entry Inhibitor Maraviroc Complex）的參與者還包括中國科學院上海藥物所的譚秋香、朱亞和來自吳蓓麗研究組的趙強、柳紅、蔣華良、謝欣等多名研究人員，以及美國Scripps研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、VadimCherezov和加州大學聖地亞哥分校的Irina Kufareva。
該項研究獲得了包括科技部“973計劃”（2012CB518000、2012CB910400）、美國國立衛生研究院（R01 AI100604、U54 GM094618及其中美生物醫藥合作研究補充項目）、國家自然科學基金委（31270766、81161120425、81025017）和上海市科委（11JC1414800、12PJ1410500）的資助。
