中國科學家研發出
高效的化合物誘導多能幹細胞新方法

中國科學家研發出高效的化合物誘導多能幹細胞新方法
藥水有魔法 細胞逆生長

科研人員向細胞中加入“魔法藥水”。中科院廣州生物醫藥與健康研究院供圖

如何又快又好地誘導多能幹細胞，最近有了新方法。科研人員們開發了一套“魔法藥水”，用它依次為細胞“洗澡”，便可又快又好地實現多種體細胞類型的“返老還童”。

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿領銜的研究團隊經過5年攻關，揭示了化學方法製備幹細胞的科學原理，為誘導多能幹細胞的研究和優化製備途徑提供了全新的科學視角和解決方案。相關成果發表在國際幹細胞權威雜誌Cell Stem Cell（細胞·幹細胞）上。

以幹細胞為“種子”，培育出可替換自身病變或衰老的器官組織

“返老還童”是一個有魔力的詞語，幾千年來，古今中外的許多君主帝王都為之癡迷，現代人也在不斷地追求永葆青春。如今，細胞水平的“返老還童”在實驗室裏成為現實，關鍵的技術就是製備幹細胞。

那麼什麼是幹細胞？簡而言之，幹細胞就是一類會“變”的細胞。

首先，它有自我更新能力，可以在動物胚胎和組織中一直分裂並保持原本的未分化狀態。其次，它具有分化的能力，也就是“變”的能力，在不同的培養條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細胞。再次，它是一類在細胞發育過程中處於較原始階段的、尚未充分分化的、尚不成熟的細胞。

我們身體的各種組織器官中幾乎都蘊含著幹細胞，如神經幹細胞、造血幹細胞、生殖幹細胞、間充質幹細胞等，這些幹細胞因為只能向特定類型的細胞進一步分化，被稱為成體幹細胞。

“成體幹細胞就好比大樹的樹榦，胚胎幹細胞相當於那大樹的樹根。胚胎幹細胞不但可以保持無限的自我更新的特性，同時可以分化為體內的各種組織細胞類型，一直被認為是最具臨床應用價值的‘萬用細胞’。”裴端卿説，“也就是説，在不同的培養條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細胞，就像孫悟空，想變美女變美女，想變帥哥變帥哥。”

幹細胞是個大家族，它根據不同的劃分標準可以分為好多類，上述成體幹細胞和胚胎幹細胞只是根據幹細胞的來源標準分類的。根據它的發育等級和分化能力，還可分為全能幹細胞、多能幹細胞和單能幹細胞。

裴端卿説：“全能幹細胞，比如受精卵，是幹細胞的最高狀態，它能最終發育成完整個體以及胚外組織；多能幹細胞，如胚胎幹細胞，是具有無限增殖和多向分化潛能的幹細胞，可以分化成個體的所有器官和組織；單能幹細胞，如造血幹細胞、神經幹細胞，僅具有分化為有限的幾種密切相關的細胞類型。”

總之，幹細胞“神通廣大”，可以用於醫學和基礎研究的很多個領域。不過目前離現實最近的還是再生醫學，就是以幹細胞為“種子”，培育出器官組織等，來替換被損傷的、自身病變或衰老的器官組織。

通過化合物誘導幹細胞多樣性，實現多種體細胞類型“返老還童”

那麼，如何才能在實驗室裏獲得幹細胞呢？科學家可通過體外分離培養的方式得到幹細胞。通過採用導入外源基因的方法使體細胞去分化為多能幹細胞，對於這類幹細胞我們稱之為誘導多能幹細胞。

2007年，日本科學家山中伸彌所在的團隊發明了誘導表皮細胞使之變身為多能幹細胞的方法。此方法誘導出的幹細胞可轉變為心肌和神經細胞，為研究治療多種心血管絕症提供了巨大助力。這一方法被業界稱為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取幹細胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應用。山中伸彌團隊也憑此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫學獎。

然而，“山中伸彌方法”還是存在缺陷，它是利用病毒載體進行基因運送，具有致癌隱患，對於以後的臨床應用有較大風險。後期，又有科學家利用化學小分子替代山中伸彌因子誘導出了多能幹細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。

裴端卿研究員領銜的科研團隊經過多年攻關，開發出一套高效、簡單的化學小分子誘導多能幹細胞的方法，即化合物誘導幹細胞多能性。

裴端卿説：“我們這個方案只需要給細胞用兩種不同的‘藥水’依次‘洗澡’，便可以將體細胞‘返老還童’到胚胎幹細胞的狀態。這一方法比之前的方案簡單、高效，所需的初始細胞量少。更重要的是，可以實現多種體細胞類型‘返老還童’，包括在體外極難培養的肝細胞。”

為開闢藥物誘導細胞命運轉變提供新方向，推動再生醫學發展

這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細胞誘導到胚胎發育早期的多能幹細胞狀態的呢？研究發現，細胞的命運是受細胞核內部的“信息中樞”染色質的狀態控制。

“細胞染色質的開放（1）與關閉（0）狀態總和，構成了決定細胞命運狀態。這種情況就猶如計算機二進制的‘密碼串’，進而將細胞‘鎖’在了特定狀態。”裴端卿説。

科研團隊進一步研究發現，在成體細胞的開放染色質位點周圍，由AP—1及ETS等轉錄因子家族成員看守著，而在胚胎幹細胞中，則由OCT，SOX 和KLF 等轉錄因子家族成員看守。細胞的“返老還童”也就是成體細胞特異的染色質由開放到關閉，而幹細胞特異的染色質則由關閉到開放的更替過程。

裴端卿説：“我們這項研究正是採用藥物來精細地調節細胞染色質‘密碼串’上的密碼狀態，首先採用一組藥物將體細胞命運狀態‘解鎖’，進而採用另一組藥物將細胞命運驅動到多能幹細胞狀態，進而實現了細胞命運的‘返老還童’。”

有趣的是，研究人員還發現了藥物驅動細胞“返老還童”的青春期，即藥物先驅動細胞返回到由GATA 和FOX轉錄因子家族成員看守的細胞染色質中間態，然後再進一步返回到類似胚胎發育早期的多能幹細胞態。該發現體現了藥物驅動細胞“返老還童”在“解鎖”程序設計上的特殊性和精巧性，為藥物誘導細胞命運轉變的應用研究提供了理論指導。

由於沒有引入外源基因，裴端卿團隊的化合物誘導幹細胞多能性方法操作簡便、誘導過程條件均勻、標準化，將為幹細胞應用提供安全、高效的製備幹細胞的方法，具有廣闊應用市場。與此同時，為開闢藥物誘導細胞命運轉變提供了新方向，將極大推動幹細胞及再生醫學的發展，服務於我國的醫療與衛生事業。

中科院上海藥物研究所研究員、國家新藥篩選中心副主任謝欣表示，該研究方法與常規的誘導方法有顯著區別，是一個全新的機制。且該研究極大提高了誘導的效率，使化學誘導有望成為誘導多能幹細胞的常規方法。更為重要的是，這個研究使我國在化合物誘導多能幹細胞領域處於世界領先的地位。

“未來可以根據所需幹細胞類型，設計特定藥水，有目的性誘導出各種幹細胞。”裴端卿説，這只是一個開始，現正在進一步研究如何大幅縮短細胞“浸泡”時間，提高效率。（記者 吳月輝）