衛生部辦公廳關於印發《基孔肯雅熱診斷和治療方案》的通知

衛辦醫發〔2008〕99號

各省、自治區、直轄市衛生廳局，新疆生産建設兵團衛生局：

    基孔肯雅熱是由基孔肯雅病毒引起、經伊蚊傳播、以發熱、皮疹及關節疼痛為主要特徵的急性傳染病。為保證人民群眾的身體健康和生命安全，在借鑒其他國家和地區基孔肯雅熱防治經驗的基礎上，我部委託中華醫學會組織相關領域專家編寫了《基孔肯雅熱診斷和治療方案》。現印發給你們，以指導各地基孔肯雅熱的診斷和治療工作。

    附件：1.基孔肯雅熱診斷和治療方案

    2.參考文獻

    3.撰寫工作專家組名單

二○○八年五月二十九日

    附件1

基孔肯雅熱診斷和治療方案

    基孔肯雅熱（chikungunya fever）是由基孔肯雅病毒(chikungunya virus, CHIKV)引起，經伊蚊傳播，以發熱、皮疹及關節疼痛為主要特徵的急性傳染病。1952年首次在坦桑尼亞證實了基孔肯雅熱流行，1956年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南亞地區，近年在印度洋地區造成了大規模流行。

    一、病原學

    CHIKV屬於披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest（SF）抗原複合群。病毒直徑約70nm，有包膜，含有3個結構蛋白（衣殼蛋白C、包膜蛋白E1和E2）和4個非結構蛋白（nsP1、nsP2、nsP3和nsP4）。CHIKV的基因組為不分節段的正鏈RNA，長度約為11～12 kb。病毒基因組編碼順序為5’－NS1－NS2－NS3－NS4－C－E3－E2－E1－3’。通過病毒部分E1基因的系統發生分析可將CHIKV分為3個組：第1組包含了全部西非的分離株，第2組是亞洲分離株，東、中、南部非洲的分離株構成了第3組。

    CHIKV可在Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等細胞中繁殖並産生細胞病變。對血細胞如原代淋巴細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及單核細胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長類、乳鼠等動物。

    CHIKV對理化因素的抵抗力較弱，對酸、熱、脂溶劑、去污劑、漂白粉、酚、70％酒精和甲醛敏感。

    二、流行病學

    （一）傳染源。

    人和非人靈長類動物是CHIKV的主要宿主。急性期患者、隱性感染者和感染病毒的非人靈長類動物是本病的主要傳染源。

    1. 患者：基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患該病時，在發病後2～5天內可産生高滴度病毒血症，有較強的傳染性。

    2．隱性感染者：是CHIKV的重要傳染源。

    3．非人靈長類動物：在叢林型疫源地內，亦為本病的主要傳染源。已證實非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長臂猿、獼猴和蝙蝠可自然或實驗感染CHIKV，並能産生病毒血症。

    （二）傳播途徑。

    埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Ae.albopictus) 是本病的主要傳播媒介。主要通過感染病毒的伊蚊叮咬而傳播。實驗室內可能通過氣溶膠傳播，目前尚無直接人傳人的報道。

    （三）人群易感性。

    人對CHIKV普遍易感，感染後可表現為顯性感染或隱性感染。

    （四）流行特徵。

    1．地區分佈：基孔肯雅熱主要分佈于非洲、南亞和東南亞地區。在非洲主要流行的國家為坦桑尼亞、南非、津巴布韋、扎伊爾、塞內加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達、羅得西亞、科摩羅、毛裏求斯、馬達加斯加、馬約特島、塞舌爾及法屬留尼旺島等國家和地區。在亞洲有印度、斯裏蘭卡、緬甸、越南、泰國、老撾、柬埔寨、菲律賓和馬來西亞等。2005－2007年本病在印度洋島嶼、印度和東南亞地區廣泛流行，導致數百萬人患病。

    2．人群分佈：任何年齡均可感染發病，但新老疫區有差異。在新疫區或輸入性流行區，所有年齡組均可發病；在非洲和東南亞等長期流行地區，兒童發病較多。無性別、職業和種族差異。

    3．季節分佈：本病主要流行季節為夏、秋季，熱帶地區一年四季均可流行。季節分佈主要與媒介的活動有關。

    4．輸入性：凡有伊蚊存在地區，當伊蚊達到一定密度且自然條件適合時，如有CHIKV傳入，就可能引起流行或暴發。

    三、發病機制與病理改變

    （一）發病機制。

    基孔肯雅熱的發病機制目前尚不清楚，近年來的研究有如下看法。

    1．病毒直接侵犯：人被感染CHIKV的蚊子叮咬，約２天后即可發病。發病後第1～2天是高病毒血症期，第3～4天病毒載量下降，通常第5天消失。病毒通過其包膜上的E1、E2蛋白與巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、室管壁膜細胞、小腦膜細胞等細胞上的受體結合，然後通過網格蛋白(calthrin)介導的細胞內吞作用進入細胞，並在細胞內複製，導致細胞壞死和凋亡。

    病毒還可通過胎盤感染胎兒，導致流産或胎兒死亡。

    動物實驗證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經系統、肝、脾及結締組織。

    2．免疫機制：有研究發現，患者病後2～6天血清中一些細胞因子濃度增高，如干擾素g誘導蛋白-10(CXCL-10)、白細胞介素-8(IL-8)、單核細胞化學趨化蛋白-1（MCP-1)和干擾素g誘導的單核因子（MIG/CXCL9)等，而且以CXCL-10增高為主。患者血清中乾擾素g、腫瘤壞死因子a及Th2細胞因子，如IL-1b、IL-6、IL-10和IL-12的濃度保持在正常範圍。在恢復期，CXCL-10和MCP-1的濃度下降，由於CXCL-10的功能是在細胞免疫反應中對Th1細胞起化學趨化作用，因此病情嚴重程度及進展可能與其濃度持續在高水平相關。另外，動物實驗證明，干擾素a起著主要的抗病毒作用。

    （二）病理改變。

    1．骨骼肌： 主要感染成纖維細胞,在肌外膜檢測到大量的病毒，肌束膜和肌內膜有少量的病毒，而且肌外膜可見巨噬細胞浸潤；在肌纖維基底層可見小單核細胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見嚴重的壞死性肌炎，表現為嚴重的肌纖維壞死、淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤。

    ２．關節：關節囊成纖維細胞可見病毒抗原。

    ３. 皮膚：深真皮層的成纖維細胞可見病毒抗原。

    ４．中樞神經系統：小鼠實驗顯示，脈絡叢上皮細胞嚴重的空泡變性，脈絡叢上皮細胞、室管壁膜細胞和小腦膜細胞有大量的病毒，但腦實質及構成血腦屏障的微血管上皮細胞未見明顯改變。

    ５．肝臟：免疫標記及透射電鏡顯示，在病毒感染小鼠的肝竇毛細血管上皮細胞、巨噬細胞和Kupffer細胞可見病毒抗原及出芽。

    ６．脾臟：在紅髓中觀察到病毒抗原。

    四、臨床表現

    本病的潛伏期為2～12天，通常為3～7天。

    （一）急性期。

    1. 發熱： 病人常突然起病，寒戰、發熱，體溫可達39℃，伴有頭痛、噁心、嘔吐、食欲減退，淋巴結腫大。一般發熱1～7天即可退熱，有的病人約3天后再次出現較輕微發熱（雙峰熱），持續3～5天恢復正常。有些患者可有結膜充血和輕度畏光的結膜炎表現。

    2. 皮疹： 80％的患者在發病後2～5天，軀幹、四肢的伸展側、手掌和足底出現皮疹，為斑疹、丘疹或紫癜 ,疹間皮膚多為正常 ,部分患者伴有瘙癢感。數天后消退，可伴有輕微脫屑。

    3. 關節疼痛： 發熱同時，多個關節和脊椎出現疼痛、關節腫脹，可伴有全身性肌痛。關節痛多為遊走性，隨運動加劇，晨間較重。病情發展迅速，往往在數分鐘或數小時內關節功能喪失，不能活動。主要累及小關節，如手、腕、踝和趾關節等，也可能涉及膝和肩等大關節,腕關節受壓引起的劇烈疼痛是本病的特點。關節積液少見。X線檢查正常。

    4．其他： 極少數患者可出現腦膜腦炎、肝功能損傷、心肌炎及皮膚黏膜出血。

    （二）恢復期。

    急性期後，絕大多數患者的關節疼痛及僵硬狀態可完全恢復。部分患者持續性關節疼痛和僵硬可達數周至數月，甚至3年以上。

    個別患者留有關節功能受損等後遺症。

    五、實驗室檢查

    （一）一般檢查。

    1. 血常規檢查：白細胞計數多為正常，少數患者白細胞總數及淋巴細胞減少、血小板輕度降低。

    2. 生化檢查：部分患者血清ALT、AST、肌酸激酶（CK）升高。

    3. 腦脊液檢查：腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷的改變。

    （二）血清學檢查。

    1. 血清特異性IgM抗體：採用ELISA、免疫層析等方法檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結果較為可靠。一般情況下，發病後第1天出現IgM抗體，第5天多數患者呈陽性。

    2. 血清特異性IgG抗體：採用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析等方法檢測。一般情況下，發病後第2天出現IgG抗體，第5天多數患者呈陽性。

    （三）病原學檢查。

    1. 核酸檢測：採用RT-PCR和Real-time PCR等核酸擴增方法檢測。一般發病後4天內在多數患者的血清中可檢測到病毒核酸。

    2. 病毒分離：採集發病2天內患者血清標本，用Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感細胞進行病毒分離。

    六、診斷及鑒別診斷

    （一）診斷依據。

    1. 流行病學資料：生活在基孔肯雅熱流行地區或12天內有疫區旅行史，發病前12天內有蚊蟲叮咬史。

    2. 臨床表現：急性起病，以發熱為首發症狀，病程2～5天出現皮疹，多個關節劇烈疼痛。

    3. 實驗室檢查：（1）血清特異性IgM抗體陽性；（2）恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高；（3）從患者標本中檢出基孔肯雅病毒RNA；（4）從患者標本中分離到基孔肯雅病毒。

    （二）診斷標準。

    1. 疑似診斷：具有上述流行病學史和臨床表現；無流行病學史者，但具有上述典型的臨床表現。

    2. 確定診斷：疑似診斷基礎上具備診斷依據中實驗室檢查任一項者。

    （三）鑒別診斷。

    1. 登革熱：基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同,流行區域基本相同, 臨床表現亦類似，與登革熱較難鑒別。基孔肯雅熱發熱期較短,關節痛更為明顯且持續時間較長，出血傾向較輕。鑒別有賴於實驗室特異性檢測。

    2. O’nyong-nyong等甲病毒感染：O’nyong-nyong病毒、Mayaro病毒等甲病毒感染引起的臨床表現和基孔肯雅熱相似，不易根據臨床表現和一般實驗室檢查進行鑒別，需要通過特異性檢測進行鑒別診斷。由於這些病毒之間存在抗原性交叉，對血清學檢測結果需要仔細分析。核酸檢測和病毒分離是鑒別這些病毒感染的主要方法。

    3. 傳染性紅斑：由細小病毒B19引起，首先出現顴部紅斑，伴口周蒼白，2～5天后出現軀幹和四肢的斑丘疹。關節受損表現為多關節周圍炎，較多發生在近端指趾關節、掌關節，可侵犯腕、膝和踝關節。細小病毒B19特異性抗體和核酸檢測陽性。

    4.其他： 本病還需與流感、麻疹、風疹、傳染性單核細胞增多症、風濕熱、細菌性關節炎等疾病相鑒別。

    七、治療

    本病無特效藥物治療，主要為對症處理。

    （一）一般治療。

    發熱期應臥床休息，不宜過早下地活動，防止病情加重。採取防蚊隔離措施。

    （二）對症治療。

    1. 降溫：對於高熱病人應先採用物理降溫。有明顯出血症狀的患者，要避免酒精擦浴。可使用非甾體消炎藥(NSAIDs)，避免使用阿司匹林類藥物。

    2. 止痛：關節疼痛較為嚴重者，可使用鎮痛藥物。

    3. 腦膜腦炎的治療：治療要點主要為防治腦水腫。可使用甘露醇、速尿等藥物降低顱壓。

    ４．關節疼痛或活動障礙者可進行康復治療。

    八、出院標準

    體溫恢復正常，隔離期已滿（病程大於5天）。

    九、預後

    本病為自限性疾病，一般預後良好。

    十、預防

    基孔肯雅熱的預防主要採取以下措施。

    （一）控制傳染源。

    儘量就地治療，以減少傳播機會。患者在病毒血症期間，應予以防蚊隔離。隔離期為發病後５天。發現疑似和確診病例應及時上報。

    （二）切斷傳播途徑。

    病室中應有蚊帳、紗窗、紗門等防蚊設備。消滅蚊蟲和清除蚊蟲孳生地。

    （三）保護易感人群。

    目前尚無可供使用的疫苗。主要採取個人防蚊措施。

    附件2

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    附件3

    撰寫工作專家組名單

    李德新 中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所所長

    李興旺 北京地壇醫院感染性疾病診療中心主任

    王愛霞 北京協和醫院教授

    王世文 中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所研究員

    張海林 雲南省地方病防治所研究員

    何劍峰 廣東省疾病預防控制中心流行病防治研究所副所長

    蔡衛平 廣州市第八人民醫院感染科主任

    曾 爭 北京大學第一醫院病毒研究室主任